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La historia comienza en 1881, cuando el Dr. John Watson se encuentra con un viejo amigo, Stamford. Watson se vio obligado a retirarse por una herida de guerra y, al recuperarse, fue víctima del tifus. Ahora está buscando un lugar para vivir. Stamford revela que un conocido suyo, Sherlock Holmes, está buscando a alguien para compartir el alquiler en un piso en la calle Baker, en el 221 B. Un día les llega un mensaje de Scotland Yard sobre un reciente asesinato. Holmes y Watson se proponen investigarlo.

Holmes observa la acera y el jardín que conducen a la casa, antes de que Watson y él se reúnan con los inspectores Gregson y Lestrade. Los cuatro observan la escena del crimen y el cadáver masculino. Hay sangre en la habitación, pero no hay heridas en el cuerpo. También ven de los documentos que se encuentran con la persona, que se encontraba en Londres con un amigo, Joseph Stangerson. En la pared, escrito con sangre, está la palabra "RACHE" que, afirma Holmes, significa 'venganza' en alemán. Deduce que la víctima murió envenenada, y describe cómo cree que era el asesino: de metro ochenta de altura, con los pies pequeños para su estatura, de tez rubicunda, con botas de punta cuadrada.

La segunda parte de la novela tiene como trasfondo la historia de los orígenes de la Iglesia mormona que se enlazan con una historia de amor. Tras una serie de marchas y contramarchas, Holmes logra dar con el asesino y resolver el crimen.